Soutenance de thèse: Mélissa ESPOSITO (27 novembre 2017)

Les esters de diterpène sont des composés naturels dont les propriétés biologiques ont suscité un fort intérêt durant les dernières décennies en raison de leurs nombreuses propriétés biologiques. A ce titre, l’activité antivirale des molécules de type daphnane et tigliane, isolées à partir de plantes de la famille des Euphorbiaceae (genres Trigonostemon, Croton ou Euphorbia), a été rapporté dans des articles scientifiques récents. Par ailleurs, les diterpènes de type jatrophane ont été très étudiés pour leur pouvoir inhibiteur de récepteurs impliqués dans la résistance médicamenteuse. Les végétaux du genre Euphorbia – représentés par environ 2000 espèces à l’échelle mondiale, dont 33 taxa poussant à l’état spontané en Corse – sont connus pour leur capacité à produire une grande diversité de composés diterpénique. Ces euphorbes présentent la particularité de produire un latex toxique riche de ces métabolites qui ont un rôle de défense contre les herbivores, les insectes ou les micro-organismes pathogènes.
L’objectif de ce travail de thèse – mené dans le cadre d’une collaboration entre le laboratoire de chimie des produits naturels (Université de Corse) et le laboratoire des métabolites de plantes et micro-organismes associés (ICSN – Gif-sur-Yvette) – est de caractériser les esters de diterpène présents dans des espèces de Corse du genre Euphorbia et d’étudier leurs activités biologiques. L’étude réalisée sur le latex d’Euphorbia dendroides a permis d’isoler une vingtaine de composés de type jatrophane, dont deux possèdent la capacité d’inhiber des transporteurs de Candida albicans (champignon responsable de candidoses) impliqués dans la résistance médicamenteuse, ainsi que quatre composés de type déoxyphorbol ayant montré une forte activité et une bonne sélectivité sur l’inhibition de la réplication virale du chikungunya (CHIKV). Par ailleurs, les structures de deux esters de jatrophane, isolés en quantité suffisante à partir du latex d’E. dendroides, ont été modifiées chimiquement afin de former des dérivés originaux potentiellement plus actifs. L’étude de la composition chimique des deux sous-espèces, Euphorbia pithyusa et E. pithyusa subsp. cupanii, a été réalisée, amenant à l’isolement et l’identification d’une trentaine de diterpène de type esters de prémyrsinol, myrsinol et phorbol. La composition en esters diterpéniques de ces deux taxa a été comparée grâce à une approche basée sur l’utilisation combinée de la LC-MS/MS et des réseaux moléculaires, mettant en évidence une variabilité chimique intraspécifique.

Mots clés : Euphorbia, diterpène, chikungunya, résistance médicamenteuse, réseaux moléculaires, synthèse

L’esteri di diterpenu sò cumposti naturali chì anu pruprietà biulogiche chì anu avutu un interessu maiò mentre sti deci anni passati per via di e so pruprietà biulogiche numerose. Per quessa, articuli scentifichi recenti anu riferitu di l’attività antivirale di tippu dafnanu, tiglianu è ghjatrufanu isulate à partesi da piante di a famiglia di l’Euphorbiaceae (generu Trigonostemon, Croton o Euphorbia). Da un’antra parte, i diterpeni di tippu ghjatrufanu sò stati studiati dinù per u so putere inibitivu di ricettori implicati in a resistenza medicamentosa. I vegetali di u generu Euphorbia – ripresentati da à pocu pressu 2 000 spezie à livellu mundiale, cù 33 tassumi chì crescenu di modu spuntaneu in Corsica – sò cunnisciuti da a so capacità à pruduce una diversità di custituanti di tippu diterpenicu. St’euforbi anu dinù a particularità di pruduce un latticciu tossicu riccu di e so mulecule è chì tene un rolu di difesa contru à i manghjaerbe, l’insetti o ancu i micruurganisimi patogeni.
    L’ugettivu di stu travagliu di tesa – cunduttu in u quadru d’una cullaburazione trà u laburatoriu di Chimica di i Prudutti Naturali (Università di Corsica) è u laburatoriu di i Metaboliti di Vegetali (ICSN – Gif-sur-Yvette) – hè di caratterizà l’esteri di diterpeni prisenti in e spezie di u generu Euphorbia di Corsica è di studià e so attività biulogiche. U studiu rializatu nantu à stratti d’Euphorbia dendroides hà permessu d’isulà una vintina di cumposti di tippu ghjatrufanu, cù dui chì anu una capacità inibativa di i traspurtadori di Candida albicans (fungu rispunsevule di candidose) implicati in a resistenza medicamentosa, di modu simule dinù quatru cumposti di tippu diussiforboli chì anu mustratu un’attività è una selettività per raportu à a replicazione virale di chikungunya (CHIKV). D’altronde, e strutture di i dui esteri di ghjatrufanu isulati in quantità chì abbasta à partesi da stratti d’E. dendroides sò stati mudificati à livellu chimicu da furmà derivati uriginali chì puderianu esse attivi. U studiu di a cumpusizione chimica di e duie sottuspezie d’Euphorbia pithyusa è E. pithyusa subsp. cupanii, hè statu rializatu, purtendu à l’isulamentu è l’identificazione d’una trentina di diterpeni di tippu premirsinole, mirsinole è forbole. E cumpusizione d’esteri diterpenichi di sti dui tassumi sò state apparacunate per via d’una avicinera arrimbata nantu à l’utilizazione cumbinata di a LC-MS/MS è di e rete mulecularie.
 
Parolle impurtante : Euphorbia, diterpenu, chikungunya, resistenza medicamentosa, rete mulecularie.